煉丹解「毒」(上)

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創業於1936年的富山化學工業,因所研製的抗流感新藥「アビガン錠(Favipiravir)」具備對抗伊波拉病毒的潛力而聲名大噪。

2013年12月爆發於幾內亞,並迅速蔓延至獅子山、賴比瑞亞等鄰近西非國家的伊波拉出血熱,為高致死率的病毒型傳染病。目前已發現的伊波拉病毒有五個種類,致死率分別為20%至90%不等,且尚無確切的特效藥、疫苗可供治療、預防,疫區民眾無不活在極度恐慌之中,2014年8月世界衛生組織並宣布此番史上最大規模的西非疫情為國際公共衛生緊急事件。進入2015年,病患人數總算出現減少的趨勢,可以說疫情已獲得一定程度的控制,但距離落幕仍有一段遙遠的路程。堪稱新世紀黑死病的伊波拉出血熱嚴重威脅人類生命與經濟,而「アビガン錠(Favipiravir)」便是被寄予厚望的解決方案之一。歐美研究單位所進行的一連串動物實驗發現,除了西尼羅河熱等傳染病之外,「アビガン錠(Favipiravir)」也具有伊波拉出血熱的療效。2014年11月,法國更聯同幾內亞政府於幾內亞境內導入「アビガン錠(Favipiravir)」的臨床試驗。

歷經16年的嘔心瀝血,2014年3月「アビガン錠(Favipiravir)」終於通過日本政府機關的審查,拿到具附帶條件的抗流感藥物製造暨販售許可。在疫情仍處於棘手的現況下,若伊波拉出血熱臨床試驗結果良好並順利取得海外相關國家的核准,「アビガン錠(Favipiravir)」可望成為世界首款抗伊波拉病毒的藥物。

富山化學工業過去在病菌治療藥物奠定了相當的口碑與基礎,90年代後半起逐漸將觸角伸往病毒、阿茲海默等神經病變的領域。當時,一個不到10人的團隊被賦予研發流感等病毒治療藥物的任務。煉丹,也就是新藥開發的第一步,便是決定藥物對特定疾病的作用方式後,探索引起該作用之物質的性狀與結構,並從這些物質中篩選出新藥前身的先導化合物。先導化合物的篩選過程,與日本高中棒球甲子園錦標賽有著異曲同工之妙。甲子園錦標賽由代表47個都、道、府、縣的49支隊伍(北海道分為南、北2隊,東京都分為東、西2隊)爭奪年度總冠軍。有志奪魁的校隊必須在所屬的都、道、府、縣脫穎而出拿下地方代表權後,才有資格晉級全國大賽。甲子園錦標賽不論全國或地方層級,皆採取不容許任何一敗的單淘汰制。先導化合物便有如一路過關斬將,屢戰屢勝的甲子園錦標賽冠軍。甲子園錦標賽的參賽隊伍約為4000隊左右,先導化合物的候選物質則在數萬至數十萬種類之譜,可想而知先導化合物的篩選是多麼費時耗力的苦差事。90年代正處於以機器取代人力進行化合物篩選的過渡時期,大型製藥廠皆已陸續導入高速自動化設備來提升效率,地方中小企業規模的富山化學工業缺乏充裕資金,團隊只能以徒手的方式,重複進行從2萬6千多種化合物中隨機挑取其一,放進受流感病毒入侵之細胞的培養皿內,觀察該細胞是否因此存活的實驗。每周的進度為測試600種化合物,歷經2萬多回合的失敗,團隊在偶然的情況下發現「アビガン錠(Favipiravir)」的前身,也就是名為「T-705」的先導化合物。

98年8月「T-705」取得專利保護,但這還是故事的開始。先導化合物在一連串最佳化的過程中,最後能成為新藥的機率在萬分之一以下。新藥開發的第二步,便是進入非臨床試驗的階段。非臨床試驗以動物實驗或細胞培養的方式,檢驗以先導化合物為起點之新藥前身物質的效力與毒性(安全性)。富山化學工業邀請富山大學醫學院白木公康教授共同投入「T-705」的非臨床試驗研究。白木教授曾闡明中藥葛根湯對抗流感病毒的作用機序,並確立了檢驗流感藥物之藥效的動物實驗手法。富山化學工業將「T-705」的非臨床試驗結果發表於2000年9月在多倫多舉辦的ICAAC(抗病菌與化療跨學門會議)年會。結果顯示,除了白老鼠之外,「T-705」也對感染流感病毒的白鼬產生良好的治癒效果,人體用藥的可行性更為篤定。

可惜當時市面上已出現克流感(Tamiflu)、瑞樂沙(Relenza)等抗流感藥物,且過去患上流感,不服藥休息一周即可痊癒,「T-705」未受到國際間的矚目,富山化學工業試圖兜售「T-705」的海外授權,也沒有談成任何一筆生意。再加上新藥的開發是至少十年起跳並動輒數百億日圓的豪賭,從投資報酬率來看,藥廠多傾向將資源配置於長期服用藥物的研發,例如糖尿病、心臟病或高血壓等一旦發病,便會被服用至病患生命結束的藥物。流感藥物只有在大規模流行時銷售量高,否則乏人問津,且就算服藥頂多是一周的份量,利潤較不被看好。基於上述種種考量,富山化學工業放棄「T-705」的商品化,於02年關閉該專案,並將資源轉移至C型肝炎治療藥物的研究。同年,富山化學工業與大正製藥進行資金與業務上的合作,且大正製藥透過第三者配股增資的方式成為富山化學工業的第一大股東。

「T-705」專案雖然遭到關閉,但不代表「T-705」就此被世人遺忘。03年,NIH(美國國立衛生研究院)與學術界利用「T-705」樣本展開生化戰對策之病原體與藥物開發的基礎研究。04年,富山化學工業與NIAID(美國國家過敏及傳染病研究院)簽訂「T-705」樣本的供應合約。05年東南亞爆發嚴重的H5N1型禽流感, 並引發多起人類感染致死的案例。世界多處醫療機構積極尋求解決方案,根據06年3月NIAID(美國國家過敏及傳染病研究院)所發表的實驗結果,在測試過3000多種化合物後,只有「T-705」能夠對抗H5N1型禽流感病毒,且具有非常顯著的療效。H5N1型禽流感的肆虐與NIAID實驗報告的加持,使得「T-705」鹹魚翻身。富山化學工業認為02年時對「T-705」商品化的疑慮已不復在,遂於07年1月擱置C型肝炎治療藥物的研究計畫,重新啟動並將資源集中於「T-705」專案,一口氣邁向新藥開發的第三步,也就是臨床試驗的階段。

煉丹燒錢如流水。1年的臨床試驗,便使得富山化學工業落入虧損狀態,「T-705」商品化的資金也宣告短缺。08年2月,有意跨足製藥界的富士軟片適時伸出援手,以TOB的方式與1300億日圓的代價併購富山化學工業。隨著併購案的成立,富山化學工業於東京證交所下市,股東結構僅為富士軟片與大正製藥,分別占有66%、34%的股權。成為富士軟片集團一員的富山化學工業將併購案所調度之300億日圓的資金投注於臨床試驗,加速「T-705」商品化的腳步。

由「T-705」商品化的「アビガン錠(Favipiravir)」,於2012年初便向日本政府申請藥物製造暨販售許可,為何遲至2014年才被核准,而且還附加了條件限制? 「アビガン錠(Favipiravir)」在對付流感病毒上,比克流感、、瑞樂沙等藥物更勝一籌之處為何? 此外,為什麼 「アビガン錠(Favipiravir)」這顆抗流感丹藥也能解伊波拉病毒? 以上三個問題有著極為密切的關聯,詳情請見下回分曉。

(圖片來自Alberto Cerriteño,CC license)

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One thought on “煉丹解「毒」(上)”

  1. SECRET: 1
    PASS: 74be16979710d4c4e7c6647856088456
    一陣子沒追蹤到,請問文章下回密碼相關訊息有公開在什麼地方嗎?

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